valproato - Valproate

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valproato
valpróico acid.svg
Valpróico optimizado-ácido-bola-e-vara-model.png
Dados clínicos
nomes comerciais Convulex, Depakote, Epilim, Stavzor, e outros
Outros nomes Ácido valpróico; valproato de sódio (de sódio); Valproato semisódico (semisódico); ácido 2-Propylvaleric
SAIA / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682412
dados de licença
gravidez
categoria
Vias de
administração		 Por via oral , intravenosa
código ATC
Status legal
Status legal
farmacocinéticas dados
biodisponibilidade rápida absorção
Ligação proteica 80-90%
Metabolismo Hepática - glucuronido de conjugação de 30-50%, mitocondrial β-oxidação mais de 40%
Eliminação meia-vida 9-16 horas
Excreção Urina (30-50%)
identificadores
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
drugbank
ChemSpider
UNII
KEGG
Chebi
ChEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Painel ( EPA )
ECHA InfoCard 100.002.525 Editar esta em wikidata
Dados físico-químicos
Fórmula C 8 H 16 O 2
Massa molar 144,211 g · mol -1
Modelo 3D ( JSmol )
  (verificar)

O valproato ( VPA ), e o seu ácido valpróico , valproato de sódio , e de valproato semisódico formas, são medicamentos principalmente utilizados para tratar epilepsia e doença bipolar e para evitar dores de cabeça de enxaqueca . Eles são úteis para a prevenção de convulsões em pacientes com crises de ausência , crises parciais , e crises generalizadas . Elas podem ser dadas por via intravenosa ou por via oral. Longo e formulações de ação curta de comprimidos existe.

Efeitos colaterais comuns incluem náuseas, vómitos, sonolência e boca seca. Efeitos secundários graves podem incluir problemas hepáticos e acompanhamento regular de testes de função hepática , portanto, é recomendado. Outros riscos graves incluem pancreatite e um aumento do suicídio risco. A droga é conhecida por causar anomalias graves em bebês se tomado durante a gravidez . Por isso, não é normalmente recomendado em mulheres em idade fértil que têm enxaquecas.

Não está claro exatamente como o valproato funciona. Os mecanismos propostos incluem afectar GABA níveis, o bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem , e inibindo a histona desacetilases . O ácido valpróico é um radical de ácido gordo de cadeia curta (AGCC) feita a partir de ácido valérico .

Valproato foi feita pela primeira vez em 1881 e entrou em uso médico em 1962. É na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde , os medicamentos mais seguros e eficazes necessárias em um sistema de saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico . O custo por atacado no mundo em desenvolvimento é de cerca de US $ 0,40 por dia a partir de 2015. Nos Estados Unidos, o custo por atacado é de aproximadamente US $ 1,30 por dia a partir de 2019. É comercializado sob os nomes de marca Depakote , entre outros. Em 2017 foi o 126 medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com 6 milhões de prescrições.

Terminologia

O ácido valpróico (VPA) é um orgânica fraca de ácido . A base conjugada é valproato. O sódio sal do ácido é de valproato de sódio e uma coordenação complexa dos dois é conhecido como valproato semisódico.

usos médicos

Ele é usado principalmente para tratar a epilepsia e transtorno bipolar . É também usado para prevenir enxaqueca .

Epilepsia

Valproato tem um amplo espectro de anticonvulsivo actividade, embora seja usado principalmente como um tratamento de primeira linha para convulsões tónico-clónicas , convulsões de ausência e convulsões mioclónicos e como um tratamento de segunda linha para as convulsões parciais e espasmos infantis . Também foi dado com sucesso por via intravenosa para tratar estado de mal epiléptico .

Doença mental

Transtorno bipolar

Produtos de valproato também são usados no tratamento de episódios de mania ou mistos de transtorno bipolar .

Esquizofrenia

A 2016 revisão sistemática comparou a eficácia do valproato como um add-on para as pessoas com esquizofrenia :

Existe evidência limitada que a adição de valproato de antipsicóticos pode ser eficaz para resposta global e também para sintomas específicos, especialmente em termos de emoção e agressividade. O valproato foi associado com um número de eventos adversos entre as quais sedação e tonturas apareceram mais frequentemente do que nos grupos de controlo.

síndrome de desregulação dopaminérgica

Com base em cinco relatos de casos, de ácido valpróico pode ter eficácia no controlo dos sintomas da síndrome de desregulação da dopamina que surgem a partir do tratamento da doença de Parkinson com levodopa .

enxaqueca

O valproato é também utilizado para prevenir enxaqueca . Porque este medicamento pode ser potencialmente prejudicial para o feto, o valproato deve ser considerado para aqueles capazes de engravidar só depois de os riscos foram discutidas.

De outros

A medicação foi testado no tratamento da SIDA e do cancro , devido aos seus efeitos de inibição de histona-desacetilase .

Efeitos adversos

Veja também: Lista de efeitos adversos do ácido valpróico e Lista de efeitos adversos do valproato semisódico

A maioria dos efeitos adversos comuns incluem:

efeitos adversos graves incluem:

O ácido valpróico tem uma caixa preta advertência para hepatotoxicidade , pancreatite , e as anormalidades fetais.

Há evidências de que o ácido valpróico pode causar o crescimento prematuro placa ossificação em crianças e adolescentes, resultando em diminuição da altura. O ácido valpróico pode também causar midríase , uma dilatação das pupilas. Há evidências de que os programas de ácido valpróico pode aumentar a probabilidade de síndroma de ovário poliquístico (PCOS), em mulheres com a epilepsia ou a doença bipolar. Estudos têm demonstrado este risco de SOP é maior em mulheres com epilepsia em comparação com aqueles com transtorno bipolar. O ganho de peso também é possível.

Gravidez

Valproato causa defeitos de nascimento; exposição durante a gravidez está associado a cerca de três vezes o número de anomalias importantes, como de costume, principalmente espinha bífida com os riscos de ser relacionada com a força de medicamentos utilizados ea utilização de mais de uma droga. Mais raramente, com vários outros defeitos, incluindo uma "síndrome de valproato". Características deste síndroma valproato incluem características faciais que tendem a evoluir com a idade, incluindo uma testa triângulo em forma , testa de altura com estreitamento bifrontal, dobras epicânticas , deficiência medial das sobrancelhas, ponte nasal achatada, largo raiz nasal , narinas antevertidas, raso filtro labial , lábio superior longo e fino fronteiras vermelhão , lábio inferior espessa e pequena boca voltada para baixo. Enquanto atraso do desenvolvimento é geralmente associada com características físicas alteradas ( características dismórficas ), este não é sempre o caso.

Filhos de mães que tomaram valproato durante a gravidez correm o risco de menores QIs . Uso valproato materna durante a gravidez tem sido associada com uma probabilidade significativamente maior de autismo nos filhos. Um estudo de 2005 taxas encontradas de autismo entre as crianças expostas ao valproato de sódio antes do nascimento na coorte estudada foi de 8,9%. A incidência normal para o autismo na população em geral é estimado em menos do que um por cento. Um estudo de 2009 descobriu que os 3 anos de idade, filhos de mulheres grávidas que tomam valproato tinha um QI nove pontos a menos do que a de um grupo de controle bem-acompanhado. No entanto, são necessárias mais pesquisas em crianças mais velhas e adultos.

Valproato de sódio tem sido associada com a condição rara paroxística tónico upgaze da infância, também conhecida como síndrome Ouvrier-Billson, desde a infância ou a exposição fetal. Esta condição resolvido após descontinuação da terapia com valproato.

As mulheres que pretendem engravidar devem mudar para um medicamento diferente, se possível, ou diminuir sua dose de valproato. As mulheres que ficar grávida durante o valproato devem ser advertidos que causa defeitos de nascimento e comprometimento cognitivo no recém-nascido, especialmente em doses elevadas (embora o valproato é às vezes a única droga que pode controlar as crises e convulsões durante a gravidez pode ter conseqüências ainda piores). Estudos têm demonstrado que a toma de ácido fólico pode reduzir o risco de congénitas do tubo neural defeitos. O uso de valproato para a enxaqueca ou transtorno bipolar durante a gravidez é contra-indicada na UE, e os medicamentos não são recomendados para a epilepsia durante a gravidez, a menos que não há outro tratamento disponível.

idoso

Valproato em pessoas idosas com demência causou aumento da sonolência. Mais pessoas pararam a medicação por este motivo. Efeitos colaterais adicionais de perda de peso e ingestão de alimentos diminuiu também foi associado em uma metade de pessoas que se tornam sonolento.

Contra-indicações

Contra-indicações incluem:

interações

Valproato inibe CYP2C9 , transferase de glucuronilo , e epóxido hidrolase e é altamente ligado às proteínas e, consequentemente, podem interagir com drogas que são substratos para a qualquer destas enzimas ou são altamente proteína ligada a si mesmos. Ele também pode potenciar os efeitos depressores do SNC de álcool. Ele não deve ser administrado em conjunção com outros anti-epilépticos, devido ao potencial de recarga reduzida de outros anti-epilépticos (incluindo carbamazepina , lamotrigina , fenitoína e fenobarbital ) e em si. Ele também pode interagir com:

  • Aspirina : podem aumentar as concentrações de valproato. Também podem interferir com o metabolismo do valproato.
  • Benzodiazepinas : podem causar depressão do SNC e não são possíveis interacções farmacocinéticas.
  • Carbapenem antibióticos: reduz os níveis de valproato, potencialmente conduzindo a convulsões.
  • Cimetidina : o metabolismo do valproato inibe no fígado, levando a um aumento das concentrações de valproato.
  • Eritromicina : o metabolismo do valproato inibe no fígado, levando a um aumento das concentrações de valproato.
  • Etossuximida : podem aumentar as concentrações etosuximida e levar a toxicidade.
  • Felbamato : pode aumentar a concentração de valproato no plasma.
  • A mefloquina : podem aumentar o metabolismo valproato combinada com os efeitos directos epileptogénicas de mefloquina.
  • Os contraceptivos orais : pode reduzir as concentrações plasmáticas de valproato.
  • Primidone : pode acelerar o metabolismo do valproato, levando a um declínio dos níveis séricos e potencial apreensão avanço .
  • Rifampina : aumenta a depuração de valproato, que leva a concentrações de valproato diminuiu
  • Varfarina : varfarina pode aumentar a concentração e prolongar o tempo de sangramento.
  • Zidovudina : pode aumentar a concentração de soro de zidovudina e levar a toxicidade.

A sobredosagem e toxicidade

gama terapêutica de ácido valpróico
Formato Limite inferior Limite superior Unidade
Total (incluindo a
proteína ligada ) 		50 125 ? g / mL ou mg / l
350 700 ol / L
Livre 6 22 ? g / mL ou mg / l
35 70 ol / L

Quantidades excessivas de ácido valpróico pode resultar em sonolência, tremor , estupor , depressão respiratória , coma , acidose metabólica , e morte. Em geral, o soro ou plasma valpróico concentrações de ácido são, em um intervalo de 20-100 mg / l, durante a terapia controlada, mas pode atingir 150-1500 mg / l após o envenenamento agudo. Monitorização do nível sérico é muitas vezes realizada utilizando técnicas de imunoensaio comercial, embora alguns laboratórios empregam cromatografia gasosa ou líquida. Em contraste com outros fármacos anti-epilépticos , no momento não há pouca evidência favorável para monitorização terapêutica salivar. Os níveis salivares de correlato ácido valpróico mal com os níveis séricos, em parte devido à propriedade de ácido fraco de valproato (p K a de 4,9).

Em intoxicações graves, hemoperfusão ou hemofiltração pode ser um meio eficaz para acelerar a eliminação do medicamento a partir do corpo. A terapia de suporte deve ser dada a todos os pacientes experimentam uma saída de sobredosagem e urina devem ser monitorizados. Suplementar L -carnitina está indicado em doentes que têm uma sobredosagem aguda e também profilaticamente em pacientes de alto risco. Acetil- L -carnitina abaixa hiperamonemia menos marcada do que L -carnitina .

Farmacologia

farmacodinâmica

Embora o mecanismo de acção de valproato não é totalmente compreendido, tradicionalmente, o seu efeito anticonvulsivante tem sido atribuídos ao bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem e aumento dos níveis cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA). O efeito GABAérgica também se crê contribuir para as propriedades anti-maníacos de valproato. Em animais, o valproato de sódio aumenta os níveis cerebrais e cerebelares do neurotransmissor sináptico inibitório, o GABA, possivelmente através da inibição do GABA enzimas degradadoras, tais como GABA-transaminase , desidrogenase succinato-semialdeído e através da inibição da re-captação de GABA por células neuronais.

Prevenção de hiper-excitabilidade induzida pelo neurotransmissor das células nervosas, via canal Kv7.2 e AKAP5 , pode também contribuir para o seu mecanismo. Além disso, tem sido demonstrado para proteger contra uma redução induzida por convulsão em fosfatidilinositol (3,4,5) -trisphosphate (PIP3) como um mecanismo potencial terapêutico.

Também tem efeitos histona-inibindo-desacetilase . A inibição de histona-desacetilase, por promover mais estruturas de cromatina transcricionalmente activos, presentes provavelmente o mecanismo epigenético para a regulação de muitos dos efeitos neuroprotectores atribuídos ao ácido valpróico. Moléculas intermediárias que medeiam estes efeitos incluem o VEGF , o BDNF e GDNF .

ações endócrinas

O ácido valpróico foi encontrado para ser um antagonista dos andrógenos e receptores de progesterona , e, portanto, como um não-esteróide anti-androgénico e ANTIPROGESTOGÉNIO , a concentrações muito mais baixas do que os níveis de soro terapêuticos. Além disso, o fármaco tem sido identificado como um potente inibidor da aromatase , e suprime estrogénio concentrações. Estas acções são susceptíveis de ser envolvido em distúrbios do sistema endócrino reprodutivo observados com o tratamento com ácido valpróico.

O ácido valpróico foi encontrado para a biossíntese directamente estimulam andrógeno nas gónadas através da inibição de histona desacetilases e tem sido associado com hiperandrogenismo em mulheres e aumentou 4-androstenediona níveis em homens. Elevadas taxas de síndrome do ovário policístico e distúrbios menstruais também têm sido observadas em mulheres tratadas com ácido valpróico.

Metabolismo

A grande maioria dos valproato metabolismo ocorre no fígado . Em pacientes adultos tomando valproato sozinho, 30-50% de uma dose administrada é excretado na urina como um conjugado glucuronido . A outra via importante no metabolismo de valproato é mitocondrial beta-oxidação , que, tipicamente, responde por mais de 40% de uma dose administrada. Tipicamente, menos do que 20% de uma dose administrada é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos do que 3% de uma dose administrada de valproato é excretado inalterado (isto é, como o valproato) na urina.

O valproato é conhecido por ser metabolizado pelas citocromo P450 enzimas : CYP2A6 , CYP2B6 , CYP2C9 , e CYP3A5 . Sabe-se também a ser metabolizado pelas de UDP-glucuronosiltransferase enzimas: UGT1A3 , UGT1A4 , UGT1A6 , UGT1A8 , UGT1A9 , UGT1A10 , UGT2B7 , e UGT2B15 . Alguns dos metabolitos conhecidos de valproato por estas enzimas e enzimas não caracterizados incluem: ácido 2-eno-valpróico, 3Z-eno-valpróico ácido, 3E-eno-valpróico, ácido 4-eno-valpróico, ácido valpróico β-O-glucuronido , ácido 3-oxovalproic, ácido 3-hydroxyvalproic , ácido 4-hydroxyvalproic , ácido 5-hydroxyvalproic , e valproil-CoA , entre outros.

Química

O ácido valpróico é um radical de ácido gordo de cadeia curta e um derivado de ácido valérico .

História

O ácido valpróico foi sintetizado pela primeira vez em 1882 por Beverly S. Burton como um análogo de ácido valérico , encontrada naturalmente em valeriana . O ácido valpróico é um ácido carboxílico , um líquido transparente à temperatura ambiente. Para muitas décadas, o seu uso apenas foi em laboratórios como um "metabolicamente inerte" solvente para os compostos orgânicos. Em 1962, o pesquisador francês Pierre Eymard serendipitously descoberto as propriedades anticonvulsivas do ácido valpróico ao usá-lo como um veículo para um número de outros compostos que estavam a ser rastreados para a actividade anticonvulsivante. Ele achou impedido pentilenotetrazol convulsões induzidas em ratos de laboratório . Foi aprovado como um medicamento anti-epiléptico em 1967 na França e tornou-se a todo o mundo antiepiléptico mais amplamente prescritos. O ácido valpróico, também tem sido utilizado para enxaqueca profilaxia e perturbação bipolar.

Sociedade e cultura

Custo

Ele está disponível como um medicamento genérico . O custo de atacado no mundo em desenvolvimento é de cerca de US $ 0,40 por dose diária definida a partir de 2015. Nos Estados Unidos, o Nacional de Custo da Aquisição Média droga é de aproximadamente US $ 1,30 por dia para a formulação de acção curta a partir de 2019. O preço de um consumidor nos Estados Unidos para este montante é cerca de US $ US2.30 por dia a partir de 2019. as formulações de acção prolongada são mais caros. Na União Europeia, os custos do usuário final são menos de 0,60 euros para uma dose diária média na Alemanha.

status de aprovação

indicações Estados Unidos
FDA marcado com indicação?		 Austrália
TGA marcado com indicação?		 Reino Unido
MHRA marcado com indicação?		 apoio literatura
Epilepsia sim sim sim Limited (depende do tipo de apreensão, que pode ajudar com certos tipos de convulsões: epilepsia resistente a drogas, convulsões parciais e ausência, podem ser utilizados contra o glioblastoma e outros tumores tanto para melhorar a sobrevivência e o tratamento de convulsões, contra as convulsões tónico-clónicas e o estado epiléptico).
mania bipolar sim sim sim Limitado.
A depressão bipolar Não Não Não Moderado.
manutenção bipolar Não Não Não Limitado.
profilaxia da enxaqueca sim Sim aceito) Não Limitado.
gestão de enxaqueca aguda Não Não Não Somente os resultados negativos.
Esquizofrenia Não Não Não evidência fraca.
A agitação na demência Não Não Não evidência fraca. Não recomendado para a agitação em pessoas com demência. aumento da taxa de efeitos adversos, incluindo um risco de efeitos adversos graves.
síndrome do X frágil Sim (órfão) Não Não Limitado.
polipose adenomatosa familiar Sim (órfão) Não Não Limitado.
A dor crônica e fibromialgia Não Não Não Limitado.
alucinose álcool Não Não Não Um estudo randomizado, controlado com placebo, duplo-cego.
soluços intratáveis Não Não Não Limitado, cinco relatos de casos apoiar a sua eficácia, no entanto.
mioclonias não epilépticas Não Não Não Limited, três relatos de casos apoiar a sua eficácia, no entanto.
dores de cabeça cluster Não Não Não Limited, dois relatos de casos apoiar a sua eficácia.
síndrome de west Não Não Não Um ensaio clínico prospectivo suportado a sua eficácia no tratamento de espasmos infantis.
erradicação infecção por VIH Não Não Não Dupla ocultação controlados por placebo, foram negativos.
Síndrome mielodisplásica Não Não Não Diversos ensaios clínicos confirmaram a sua eficácia como uma monoterapia, como adjuvante da tretinoína e como um adjuvante para a hidralazina.
Leucemia Mielóide Aguda Não Não Não Dois ensaios clínicos confirmaram a sua eficácia nesta indicação tanto como uma monoterapia e como adjuvante da tretinoína .
Câncer cervical Não Não Não Um ensaio clínico suporta seu uso aqui.
Melanoma maligno Não Não Não Um estudo de fase II pareceu para descontar sua eficácia.
Câncer de mama Não Não Não Um estudo de fase II apoiou a sua eficácia.
transtorno do controle dos impulsos Não Não Não Limitado.

usos de rótulo Off

Em 2012, a empresa farmacêutica Abbott pagou US $ 1,6 bilhões em multas aos governos federais e estaduais para promoção ilegal de usos off-label para o Depakote, incluindo a sedação de idosos residentes de enfermagem.

formulações

valproato de sódio
Sódio-valproato-2D-skeletal.png
Valproato Sódico.png
identificadores
Número CAS
ChemSpider
UNII
KEGG
Chebi
ChEMBL
CompTox Painel ( EPA )
ECHA InfoCard 100.002.525 Editar esta em wikidata
Dados físico-químicos
Fórmula C 8 H 15, Na S 2
Massa molar 166,196  g · mol -1
Modelo 3D ( JSmol )
  (verificar)

Valproato existe em duas principais variantes moleculares: valproato de sódio e ácido valpróico sem sio (muitas vezes implica simplesmente valproato ). Uma mistura entre estas duas é denominado valproato semisódico . Não é claro se existe qualquer diferença na eficácia entre estas variantes, com excepção do facto de cerca de 10% mais de valproato de sódio é necessário que o ácido valpróico sem sódio para compensar o próprio sódio.

Marcas de ácido valpróico

produtos de marca incluem:

Marcas de valproato de sódio

Portugal
  • Comprimidos - Diplexil-R por Bial .
Estados Unidos
  • A injeção intravenosa - Depacon pela Abbott Laboratories.
  • Xarope - Depakene pela Abbott Laboratories. (Nota Depakene cápsulas são o ácido valpróico).
  • comprimidos de Depakote são uma mistura de valproato de sódio e ácido valpróico.
  • Tablets - Eliaxim por Bial.
Austrália
  • Epilim Crushable comprimidos Sanofi
  • Epilim Sugar Sanofi gratuito Líquido
  • Epilim Xarope Sanofi
  • Epilim comprimidos Sanofi
  • Valproato de sódio Sandoz comprimidos Sanofi
  • Valpro comprimidos Alphapharm
  • Valproato Winthrop comprimidos Sanofi
  • Valprease comprimidos Sigma
Nova Zelândia
  • Epilim pela Sanofi-Aventis

Todas as formulações acima são Pharmac -subsidised.

Reino Unido
  • Depakote comprimidos (como nos EUA)
  • Tablets - Orlept por Wockhardt e Epilim pela Sanofi
  • Solução oral - Orlept Sugar Free por Wockhardt e Epilim pela Sanofi
  • Xarope - Epilim pela Sanofi-Aventis
  • A injeção intravenosa - Epilim intravenosa pela Sanofi
  • comprimidos de libertao prolongada - Epilim Chrono pela Sanofi é uma combinação de valproato de sódio e ácido valpróico em 2,3: 1.
  • Comprimidos entericamente revestidos - Epilim EC200 pela Sanofi é um-200 mg de valproato de sódio com revestimento entérico do comprimido.
única UK
  • Cápsulas - Episenta libertação prolongada por Beacon
  • Saquetas - Episenta libertação prolongada por Beacon
  • solução intravenosa injectável - solução Episenta para injecção por Beacon
Alemanha, Suíça, Noruega, Finlândia, Suécia
  • Tablets - Orfiril por Desitin Pharmaceuticals
  • Injecção intravenosa - Orfiril IV por DESITIN Pharmaceuticals
África do Sul
  • Xarope - Convulex por Byk Madaus
  • Tablets - Epilim pela Sanofi-Synthelabo
Malásia
  • Tablets - Epilim pela Sanofi-Aventis
Romênia
  • As empresas estão SANOFI-AVENTIS FRANCE, Gerot PHARMAZEUTIKA GMBH e DESITIN Arzneimittel GmbH
  • Tipos são xarope, libertação mini-pastilhas expandidos, comprimidos revestidos resistente ao suco gástrico, cápsulas moles resistente ao suco gástrico, csulas de libertao prolongada, comprimidos de libertao prolongada e comprimidos revestidos de libertao prolongada
Canadá
Japão
  • Tablets - Depakene por Kyowa Hakko Kirin
  • Comprimidos de libertação prolongada - Depakene-R por Kyowa Hakko Kogyo e Selenica-R por Kowa
  • Xarope - Depakene por Kyowa Hakko Kogyo
Europa

Em grande parte da Europa, Depakine e Depakine Chrono (comprimidos) são equivalentes para Epilim e Epilim Chrono acima.

Taiwan
Eu corri
  • Comprimidos - Epival 200 (comprimido revestido entericamente) e Epival 500 (comprimidos de libertação prolongada) por Irão Najo
  • Comprimidos de libertação lenta - Depakine Chrono pela Sanofi Winthrop Industrie (França)
Israel

Depalept e Depalept Chrono (comprimidos de libertação prolongada) são equivalentes para Epilim e Epilim Chrono acima. Fabricado e distribuído pela Sanofi-Aventis .

Índia, Rússia e CIS países
  • Valparin Chrono por Torrent Pharmaceuticals Índia
  • Valprol CR pela Intas Farmacêutica (Índia)
  • Encorate Chrono por Sun Pharmaceutical (Índia)
  • Serven Chrono por Leeven APL Biotech (Índia)

Marcas de semisódico valproato

  • Brasil - Depakote por Abbott Laboratories e Torval CR por Torrent do Brasil
  • Canadá - Epival pela Abbott Laboratories
  • México - Epival e Epival ER (liberação estendida) pela Abbott Laboratories
  • Reino Unido - Depakote (para condições psiquiátricas) e Epilim (para a epilepsia) pela Sanofi-Aventis e genéricos
  • Estados Unidos - Depakote e Depakote ER (liberação estendida) por Abbott Laboratories e genéricos
  • India - Valance e Valance OD por Abbott Healthcare Pvt Ltd, Divalid ER por laboratórios Linux Pvt Ltd, Valex ER por Sigmund Promedica, Dicorate pela Sun Pharma
  • Alemanha - Ergenyl Chrono pela Sanofi-Aventis e genéricos
  • Chile - Valcote e Valcote ER pela Abbott Laboratories
  • França e outros países europeus - Depakote
  • Peru - Divalprax pelo AC Farma Laboratórios
  • China - Diprate OD

Referências

links externos